Mikrodelecije autozomnih hromozoma – najčešći sindromi

Članak napisala: Jelena Trnavac Prijović mr ph med.biohemičar

Hromozomi sadrže naš genetički materijal koji nasleđujemo od oca i majke, dele se na autozomne i polne hromozome

Šta su mikrodelecije?

Mikrodelecije predstavljaju gubitak malog dela hromozoma (manje od 5Mb). Ovaj nedostatak može se detektovati isključivo putem precizne, genetičke laboratorijske dijagnostike.

Mikrodelecije se razlikuju po svojoj poziciji na hromozomu, kao i veličini koju obuhvataju. Većina mikrodelecija nema kliničkih posledica, ali neke karakterišu specifične i složene kliničke manifestacije.

Najčešći sindromi izazvani mikrodelecijama autozomnih hromozoma su:

• DiDžordžov sindrom –  22q11.2 delecija
• 1p36 delecija
• Smit-Magenis sindrom – 17p11.2 delecija
• Volf-Hiršhorn sindrom – 4p delecija

DiDžordžov sindrom –  22q11.2 delecija

Delecijski sindrom 22q11.2 (koji je poznat kao DiDžordžov sindrom) je poremećaj izazvan brisanjem malog dela hromozoma 22, oko 3Mb baznih parova. Mikrodelecije se javljaju blizu sredine hromozoma na mestu označenom kao q11.2.

DiDžordžov sindrom, 22q11.2 pogađa približno 1 od 4 000 ljudi. Međutim, stanje je možda češće od ove procene, jer lekari i istraživači sumnjaju da je nedovoljno dijagnostikovano zbog svojih promenljivih karakteristika.

Stanje se možda neće identifikovati kod ljudi sa blagim znacima i simptomima ili se može pogrešno zameniti za druge poremećaje sa preklapajućim karakteristikama.

Istraživači rade na identifikaciji svih gena koji doprinose karakteristikama sindroma mikrodelecije 22q11.

Smetnje koje izaziva prisustvo 22q11.2 delecija

DiDžordžov sindrom ima mnogo mogućih manifestacija koje mogu uticati na gotovo bilo koji deo tela. Karakteristike ovog sindroma se veoma razlikuju, čak i među pogođenim članovima iste porodice.

Ljudi sa DiDžordžovim sindromom obično imaju srčane abnormalnosti koje su često prisutne od rođenja, ponovljene infekcije uzrokovane problemima sa imunološkim sistemom i karakteristične crte lica.

Kod pogođenih osoba mišići koji čine krov usne šupljine (nepca) možda se neće potpuno zatvoriti, iako tkivo koje ih pokriva to čini, što rezultira stanjem koje se naziva submukozna pukotina nepca.

Submukozni rascep nepca takođe može ometati normalan govor uzrokujući da vazduh izlazi iz nosa tokom govora, što dovodi do govora koji zvuči iz nosa.

Pogođene osobe ovim sindromom takođe mogu imati problema sa disanjem, abnormalnosti bubrega, nizak nivo kalcijuma u ​​krvi (što može rezultirati napadima u vidu nepravilnog rada srca (srčana aritmija), epileptični napadi, ukočenost i tetanija), smanjenje broja trombocita-krvnih pločica (trombocitopenija), značajne poteškoće sa hranjenjem, gastrointestinalni problemi i gubitak sluha.

Moguće su razlike u skeletima, uključujući blagi nizak rast i ređe, abnormalnosti kičmenih kostiju.

Mnoga deca sa sindromom delecije 22q11.2 imaju zaostajanje u razvoju, uključujući usporeni rast i razvoj govora, a neka imaju blagu intelektualnu ometenost ili smetnje u učenju, poremećaj deficita pažnje / hiperaktivnosti (ADHD) i poremećaja iz spektra autizma koji utiču na komunikaciju i socijalnu interakciju.

Nasleđivanje DiDžordžov sindroma mikrodelecije 22q11.2

Nasleđivanje sindroma mikrodelecije 22q11.2 smatra se autozomno dominantnim, jer je delecija u jednoj kopiji hromozoma 22 u svakoj ćeliji, dovoljna da prouzrokuje stanje.

Međutim, većina slučajeva sindroma mikrodelecije 22q11.2 nije nasledna. Mikrodelecija se najčešće javlja kao slučajan događaj tokom formiranja reproduktivnih ćelija (jajašca ili sperme) ili u ranom razvoju fetusa.

Oboleli ljudi obično nemaju istoriju poremećaja u svojoj porodici, iako to stanje mogu preneti na svoju decu. U oko 10% slučajeva, osoba sa ovim stanjem nasleđuje deleciju u hromozomu 22 od roditelja. U naslednim slučajevima to može pogoditi i ostale članove porodice.

Sindrom mikrodelecije 1p36

Sindrom delecije 1p36 je poremećaj koji obično uzrokuje ozbiljne intelektualne smetnje.

Smatra se da sindrom mikrodelecije 1p36 pogađa između 1 od 5 000 i 1 od 10 000 novorođenčadi. Međutim, ovo može biti potcenjeno jer se nekim pogođenim osobama verovatno nikada ne postavlja dijagnoza.

Sindrom mikrodelecije 1p36 uzrokovan je brisanjem genetskog materijala iz određenog regiona u kratkom (p) kraku hromozoma 1. Znaci i simptomi sindroma mikrodelecije 1p36 verovatno su povezani sa gubitkom više gena u ovom regionu. Veličina brisanja varira među pogođenim osobama.

Većina slučajeva sindroma mikrodelecije 1p36 nije nasledna. Oni su rezultat hromozomske delecije koja se javlja kao slučajan događaj tokom formiranja reproduktivnih ćelija (jajašca ili sperme) ili u ranom razvoju fetusa. Oboleli ljudi obično nemaju istoriju poremećaja u svojoj porodici.

Smetnje koje izaziva Sindrom delecije 1p36

Većina pogođenih pojedinaca ne govori ili govori samo nekoliko reči. Možda imaju napade nervoze, grizu se ili pokazuju druge probleme u ponašanju, imaju strukturne abnormalnosti mozga, a napadi se javljaju kod više od polovine osoba sa ovim poremećajem.

Pogođene osobe obično imaju slab mišićni tonus (hipotonija) i poteškoće sa gutanjem (disfagija).

Osobe sa sindromom mikrodelecije 1p36 najčešće imaju malu glavu koja je takođe neobično kratka i široka srazmerno svojoj veličini (mikrobrahicefalija).

Pogođene osobe takođe imaju karakteristične crte lica, uključujući duboko postavljene oči sa pravim obrvama; udubljeni izgled sredine lica (hipoplazija na srednjem delu lica); širok, ravan nos; dugo područje između nosa i usta (filtrum); šiljasta brada; i uši koje su nisko postavljene, okrenute unazad i abnormalnog oblika.

Osobe sa sindromom mikrodelecije 1p36 mogu imati problema sa vidom ili sluhom. Neki imaju abnormalnosti skeleta, srca, gastrointestinalnog sistema, bubrega ili genitalija.

Nasleđivanje sindroma delecije 1p36

Oko 20% ljudi sa sindromom mikrodelecije 1p36 nasleđuje hromozom sa izbrisanim segmentom od roditelja koji nije pogođen.

U ovim slučajevima roditelj nosi hromozomsko preuređivanje koje se naziva uravnotežena translokacija, u kojem se genetski materijal ne dobija niti gubi. Uravnotežena translokacija obično ne izaziva nikakve zdravstvene probleme; međutim, oni mogu postati neuravnoteženi kada se prenesu na sledeću generaciju.

Deca koja naslede neuravnoteženu translokaciju mogu da imaju hromozomsko preuređivanje sa dodatnim ili nedostajućim genetskim materijalom.

Pojedincima sa sindromom mikrodelecije 1p36 koji naslede neuravnoteženu translokaciju nedostaje genetski materijal iz kratkog kraka hromozoma 1, što rezultira urođenim manama i drugim zdravstvenim problemima karakterističnim za ovaj poremećaj.

Smith-Magenisov sindrom

Smith-Magenisov sindrom pogađa najmanje 1 od 25 000 osoba širom sveta. Međutim, istraživači veruju da mnogim ljudima sa ovim stanjem nije postavljena dijagnoza, tako da je istinska prevalencija možda bliža 1 na 15 000 pojedinaca.

Smetnje koje izaziva Smith-Magenisov sindrom

Smith-Magenisov sindrom je razvojni poremećaj koji pogađa mnoge delove tela.

Glavne karakteristike ovog stanja uključuju blagu do umerenu intelektualnu ometenost, zaostali govor i jezičke veštine, karakteristične crte lica, poremećaje spavanja i probleme u ponašanju.

Većina ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom ima široko lice četvrtastog oblika, duboko postavljenih očiju, punih obraza i istaknute donje vilice. Sredina lica i most na nosu često izgledaju spljošteno.

Usta imaju tendenciju da se okrenu nadole punom, zakrivljenom gornjom usnom. Ove razlike na licu mogu biti suptilne u ranom detinjstvu, ali obično postaju prepoznatljivije u kasnijem detinjstvu i odrasloj dobi. Zubne abnormalnosti su takođe česte kod pogođenih osoba.

Poremećeni obrasci spavanja karakteristični su za Smith-Magenisov sindrom, koji obično počinje rano u životu. Oboljeli ljudi mogu biti veoma pospani tokom dana, ali imaju problema sa spavanjem noću i nekoliko puta se probude tokom noći i ranog jutra.

Ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom obično imaju nežne, privlačne ličnosti, ali većina ima i probleme u ponašanju. Uključuju česte nervoze i ispade, agresiju, anksioznost, impulsivnost i poteškoće u obraćanju pažnje. Samopovređivanje, uključujući grizenje, udaranje, udaranje glavom i grebanje kože, vrlo je često.

Ponavljajuće samogrljenje je osobina ponašanja koja je možda jedinstvena za Smith-Magenisov sindrom. Neki ljudi sa ovim stanjem takođe prisilno ližu prste i okreću stranice knjiga i časopisa (ponašanje poznato kao „lizanje i listanje“).

Ostali znaci i simptomi Smith-Magenisovog sindroma uključuju nizak rast, abnormalnu zakrivljenost kičme (skolioza), smanjenu osetljivost na bol i temperaturu i hrapav glas. Neki ljudi sa ovim poremećajem imaju abnormalnosti uha koje dovode do gubitka sluha. Pogođene osobe mogu imati abnormalnosti oka koje uzrokuju kratkovidnost (miopiju) i druge probleme sa vidom. Iako ređe, oštećenja srca i bubrega takođe su zabeležena kod ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom.

Uzroci nastanka Smith-Magenisov sindrom

Kod većine ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom stanje nastaje brisanjem malog dela 17 hromozoma u svakoj ćeliji. Ovo brisanje se dešava na kratkom (p) kraku hromozoma na položaju označenom kao p11.2.

Izbrisani segment najčešće uključuje približno 3,7 miliona DNK gradivnih blokova (parova baza), takođe zapisanih kao 3,7 megabaza (Mb). Sva brisanja utiču na jednu od dve kopije hromozoma 17 u svakoj ćeliji.

Iako izbrisani region sadrži više gena, istraživači veruju da gubitak jednog određenog gena, RAI1, leži u osnovi mnogih karakterističnih karakteristika Smith-Magenisovog sindroma. Sva brisanja za koja je poznato da uzrokuju stanje sadrže ovaj gen.

Gen RAI1 pruža uputstva za stvaranje proteina koji pomaže u regulaciji aktivnosti (ekspresije) drugih gena. Iako većina gena regulisanih proteinom RAI1 nije identifikovana, čini se da ovaj protein kontroliše ekspresiju nekoliko gena uključenih u dnevne (cirkadijalne) ritmove, poput ciklusa spavanja i budnosti.

Studije sugerišu da brisanje dovodi do smanjene količine RAI1 proteina u ćelijama, što narušava ekspresiju gena koji utiču na cirkadijalni ritam.

Ove promene mogu objasniti poremećaje spavanja koji se javljaju kod Smith-Magenisovog sindroma. Nejasno je kako gubitak jedne kopije gena RAI1 dovodi do drugih fizičkih, mentalnih i problema u ponašanju povezanih sa ovim stanjem.

Mali procenat ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom ima mutaciju gena RAI1 umesto hromozomske delecije.

Iako ove osobe imaju mnoge od glavnih karakteristika ovog stanja, manje je verovatno da će oni od osobe koja ima deleciju imati nizak rast, gubitak sluha i abnormalnosti srca ili bubrega.

Verovatno je da je kod ljudi sa delecijom gubitak drugih gena u izbrisanom regionu odgovoran za ove dodatne znakove i simptome, uloga ovih gena se proučava.

Nasleđivanje Smith-Magenisov sindroma

Smith-Magenisov sindrom obično nije nasledan. Ovo stanje je obično posledica hromozomske mikrodelecije ili mutacije gena RAI1 koja se javlja tokom formiranja reproduktivnih ćelija (jajašca ili sperme) ili u ranom razvoju fetusa. Većina ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom nema istoriju bolesti u svojoj porodici.

U malom broju slučajeva, ljudi sa Smith-Magenisovim sindromom nasledili su mikrodelecije ili mutaciju od majke bez uticaja koja je imala genetsku promenu samo u svojim jajnim ćelijama. Ova pojava naziva se mozaicizam zametnih linija.

Volf-Hiršhorn sindrom

Procenjuje se da je prevalencija Volf-Hiršhorn sindroma 1 na 50 000 rođenih. Međutim, ovo može biti potcenjeno jer je verovatno da se nekim pogođenim osobama nikad ne dijagnostikuje.

Iz nepoznatih razloga, Volf-Hiršhorn sindrom se javlja kod otprilike dvostruko više žena nego muškaraca.

Volf-Hiršhorn sindrom je uzrokovan brisanjem genetskog materijala na kraju kratkog (p) kraka hromozoma 4. Ova hromozomska promena se ponekad zapisuje kao 4p-. Veličina brisanja varira među pogođenim osobama; studije sugerišu da veća brisanja obično rezultiraju težim intelektualnim invaliditetom i fizičkim abnormalnostima od manjih.

Smetnje koje izaziva Volf-Hiršhornov sindrom

Volf-Hiršhorn sindrom je stanje koje pogađa mnoge delove tela. Glavne karakteristike ovog poremećaja uključuju karakterističan izgled lica, zakasneli rast i razvoj, intelektualni invaliditet i pojava napada.

Gotovo svi sa ovim poremećajem imaju karakteristične crte lica, uključujući široki, ravni nosni most i visoko čelo. Ova kombinacija je opisana kao izgled „grčkog ratničkog šlema“.

 Oči su široko razmaknute i mogu biti isturene. Ostale karakteristične osobine lica uključuju skraćenu udaljenost između nosa i gornje usne (kratki filtrum), oborena usta, malu bradu (mikrognatija) i loše oblikovane uši sa malim rupicama (jamicama) ili režnjevima kože (oznake).

Pored toga, pogođene osobe mogu imati asimetrične crte lica i neobično malu glavu (mikrocefalija).

Ljudi sa Volf-Hiršhornovim sindromom imaju usporen rast i razvoj. Polagani rast započinje pre rođenja, a pogođena novorođenčad imaju problema sa hranjenjem i debljanjem (neuspeh u napredovanju).

Takođe imaju slab mišićni tonus (hipotonija) i nerazvijene mišiće. Motoričke veštine poput sedenja, stajanja i hodanja znatno kasne. Većina dece i odraslih sa ovim poremećajem takođe imaju nizak rast.

Intelektualna invalidnost se kreće od blage do teške kod ljudi sa Volf-Hiršhornovim sindromom.

U poređenju sa ljudima sa drugim oblicima intelektualnih smetnji, njihove veštine socijalizacije su jake, dok su verbalna komunikacija i jezičke veštine slabije. Najviše pogođena deca takođe imaju napade koji mogu ne reagovati na lečenje. Napadi obično nestaju s godinama.

Dodatne karakteristike Volf-Hiršhorn sindroma uključuju promene na koži kao što su išarana ili suva koža, abnormalnosti skeleta poput abnormalne krivine kičme (skolioza i kifoza), zubni problemi, uključujući nedostajuće zube i otvor na krovu usta (rascep nepca) ) i / ili u usni (rascep usne).

Volf-Hiršhorn sindrom takođe može izazvati abnormalnosti očiju, srca, urogenitalnog trakta i mozga.

Uzroci  nastanka Volf-Hiršhornovog sindroma

Volf-Hiršhorna povezani su sa gubitkom više gena na kratkom kraku hromozoma 4. NSD2, LETM1 i MSKS1 su geni koji se brišu kod ljudi sa tipičnim znacima i simptomima ovog poremećaja.

Ovi geni igraju značajnu ulogu u ranom razvoju, iako su mnoge njihove specifične funkcije nepoznate. Istraživači veruju da je gubitak gena NSD2 povezan sa mnogim karakterističnim osobinama Volf-Hiršhorn sindroma, uključujući prepoznatljiv izgled lica i kašnjenje u razvoju.

Izgleda da je brisanje gena LETM1 povezano sa napadima ili drugom abnormalnom električnom aktivnošću u mozgu. Gubitak gena MSKS1 može biti odgovoran za zubne abnormalnosti i rascepe usne i / ili nepca koji se često primećuju kod ovog stanja.

Nasleđivanje Volf-Hiršhorna sindroma

Između 85% i 90% svih slučajeva Volf-Hiršhorn sindroma nije nasledno. Nastaju kao rezultat hromozomske kmikrodelecije koja se javlja kao slučajan (de novo) događaj tokom formiranja reproduktivnih ćelija (jajašca ili sperme) ili u ranom embrionalnom razvoju.

 Složenija hromozomska preuređenja mogu se javiti i kao de novo događaji, što može pomoći u objašnjavanju varijabilnosti znakova i simptoma stanja. De novo hromozomske promene se javljaju kod ljudi bez poremećaja u porodici.

Mali procenat svih ljudi sa Volf-Hiršhornovim sindromom ima poremećaj kao rezultat neobične hromozomske abnormalnosti kao što je hromozom u prstenu 4.

Hromozomi u prstenu nastaju kada se hromozom prelomi na dva mesta i krajevi krakova hromozoma spoje i nastanu kružna struktura. U tom procesu se gube geni na krajevima hromozoma.

U preostalim slučajevima Volf-Hiršhorn sindroma, pogođeni pojedinac nasleđuje kopiju hromozoma 4 sa izbrisanim segmentom.

U tim slučajevima jedan od roditelja te osobe vrši hromozomsko preuređivanje između hromozoma 4 i drugog hromozoma. Ovo preuređivanje naziva se uravnotežena translokacija.

Uravnoteženom translokacijom nije dobijen niti izgubljen genetski materijal, tako da ove hromozomske promene obično ne uzrokuju zdravstvene probleme.

Međutim, translokacije mogu postati neuravnotežene kada se prenesu na sledeću generaciju. Neki ljudi sa Volf-Hiršhornovim sindromom nasleđuju neuravnoteženu translokaciju koja briše gene na kraju kratkog kraka hromozoma 4.

Gubitak ovih gena rezultira intelektualnim invaliditetom, usporenim rastom i drugim zdravstvenim problemima karakterističnim za ovaj poremećaj.

U Beo lab – laboratoijama navedeni sindromi se mogu uspešno detektovati preko neinvanzivnih prenatalnih testova poslednje generacije VERACITY Premium i VERAgene.

INFO

Navedene testove možete poručiti i platiti online preko E-laboratorija.

SAZNAJ VIŠE

Prenatalni test – Šta je bitno da znam prilikom izbora?

Reference:

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/22q112-deletion-syndrome#inheritance

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/1p36-deletion-syndrome#resources

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-magenis-syndrome#sourcesforpage

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome#definition